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脂蛋白(a)（Lp[a]）是動脈粥樣硬化性心血管疾病和主動脈瓣狹窄的重要危險因素，目前受到越來越多的關注，但尚缺乏監(jiān)管機構批準的有效治療方法。在第71屆美國心臟病學會科學年會上，克利夫蘭診所心臟、血管和胸科研究所的首席學術官Steven E. Nissen博士公布了一項1期研究結果，評估了靶向Lp(a)的小干擾核糖核酸（siRNA）藥物SLN360的不良事件和耐受性，并分析了不同劑量下Lp(a)血漿濃度的變化。研究結果同期發(fā)表于JAMA。全球有1/5的人Lp(a)水平升高。SLN360通過阻斷肝臟中Lp(a)的關鍵成分載脂蛋白（a）的產生來發(fā)揮作用。研究顯示，SLN360治療后Lp(a)降低水平最高達98%，且耐受性良好，該藥物顯示出良好的前景，或能幫助Lp(a)升高人群預防早發(fā)心臟病。

靶向Lp(a)的小干擾RNA單次遞增劑量研究

這是一項在血漿Lp(a)水平升高的個體中進行的靶向Lp(a)的SLN360安慰劑對照雙盲單次遞增劑量研究，旨在評估SLN360的不良事件和耐受性，并評估不同劑量下血漿Lp(a)濃度的變化。

該研究在美國、英國和澳大利亞的5個臨床研究中心進行，納入血漿Lp(a)≥150 nmol/L且無臨床明顯動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人。參與者在2020年11月18日至2021年7月21日期間入組，最后一次隨訪時間為2021年12月29日。參與者被隨機分配接受皮下給藥的安慰劑（n = 8）或單劑量SLN360治療，SLN360劑量為30mg（n = 6）、100mg（n = 6）、300mg（n = 6）或600mg（n = 6）。

主要結局指標是SLN360的安全性和耐受性；次要結局指標是血漿Lp(a)濃度的變化。最長隨訪時間為150天。

最高達98%：SLN360持續(xù)、顯著降低Lp(a)水平

共有32名參與者接受了隨機化及研究干預，平均年齡50歲，53%為女性，中位Lp(a)水平為224 nmol/L，全部完成了試驗。1名參與者發(fā)生了2次嚴重不良事件：在接種SARS-CoV-2疫苗因頭痛入院，隨后因膽囊炎并發(fā)癥入院，均被判定與研究藥物無關。

中位基線Lp(a)濃度如下：

安慰劑：238 (IQR, 203-308) nmol/L；30-mg SLN360：171 (IQR, 142-219) nmol/L；100-mg SLN360：217 (IQR, 202-274) nmol/L；300-mg SLN360：285 (IQR, 195-338) nmol/L；600-mg SLN360：231 (IQR, 179-276) nmol/L。

Lp(a)濃度最大中位數(shù)變化和最大中位數(shù)百分比變化：

安慰劑：20 (IQR, 61 to 3) nmol/L，降低幅度10% (IQR, 16% to 1%)；30-mg SLN360：89 (IQR, 119 to 61) nmol/L，降低幅度46%(IQR, 64% to 40%)；100-mg SLN360：185 (IQR, 226 to 163) nmol/L，降低幅度86%(IQR, 92% to 82%)；300-mg SLN360：268 (IQR, 292 to 189) nmol/L，降低幅度96%(IQR, 98% to 89%)；600-mg SLN360：227 (IQR, 270 to 174) nmol/L，降低幅度98%(IQR, 98% to 97%)。

即使在5個月后，這些參與者的Lp(a)水平仍比基線低71%-81%。此外，最高劑量SLN360組患者的LDL-C降低了約20%-25%。

該研究表明，SLN360耐受性良好，Lp(a)降低呈劑量依賴性，Lp(a)降低的持續(xù)時間取決于給藥劑量，給藥后持續(xù)至少150天。這些發(fā)現(xiàn)支持進一步研究以確定這種siRNA的安全性和有效性。

Nissen博士表示，Lp(a)是血脂領域“最后一個前沿”，目前多種藥物正在研發(fā)之中，在降低Lp(a)方面顯示出強大的功效，我們希望這些藥物也能在正在進行的研究中被證實能夠降低Lp(a)相關的臨床事件。研究者將繼續(xù)跟蹤這項1期研究的參與者直至納入研究后1年，此外還將進行單獨的2期試驗以評估多劑量方案的安全性和有效性。

信源：https://virtual.acc.org/annual/home

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