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金磊 明敏 發(fā)自 凹非寺量子位 | 公眾號 QbitAI

那個讓多國告急的不明原因兒童急性肝炎，背后的“元兇”終于露出了馬腳。

國際頂刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學(xué)》最新發(fā)文稱：

或與新冠病毒導(dǎo)致的超抗原（super antigen，SAg）相關(guān)。

而此前令科學(xué)家困惑的是，這種急性肝炎，與目前已知的甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒均不符。

但隨著這項最新研究的發(fā)布，新的治療方案或許有了眉目。正如作者所述：

如果發(fā)現(xiàn)超抗原介導(dǎo)的免疫激活的證據(jù)，應(yīng)考慮對患有嚴(yán)重急性肝炎的兒童進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。

為什么會與新冠病毒超抗原相關(guān)？

從今年4月份以來，英國、歐洲、美國、以色列和日本等地，都陸續(xù)發(fā)出了有關(guān)兒童患有嚴(yán)重急性肝炎的報告。

大多數(shù)兒童出現(xiàn)了胃腸道癥狀，然后發(fā)展為黃疸。

甚至有些兒童還出現(xiàn)了急性肝衰竭的情況。

但截至目前，沒有證據(jù)表明是常見的環(huán)境接觸導(dǎo)致兒童患上此病。

因此在這項最新研究中，團(tuán)隊認(rèn)為傳染病原體仍然是最合理的解釋。

那么接下來的一個問題是——到底是哪種傳染病原體在多國“肆虐”？

在英國報告的病例中，有72%患有嚴(yán)重急性肝炎的兒童被檢測出腺病毒。

而且其中18個亞型病例全部被確定為腺病毒41F。

但研究人員卻否決了這樣的觀點，他們給出的解釋是：

據(jù)我們所知，此前并沒有報告稱，腺病毒41F會引起嚴(yán)重急性肝炎。

因此，研究人員將“矛頭”指向了另一種可能——新冠病毒。

首先從已有的報告中來看，英國患者中有18%的兒童已經(jīng)被確診為新冠陽性。

其中有11名兒童是在入院的時候被確證為新冠陽性，另有3名兒童在入院前8周曾被檢測出新冠陽性。

研究人員表示，這些患有嚴(yán)重急性肝炎的兒童正在進(jìn)行血清學(xué)檢測，很可能會出現(xiàn)更多以前或現(xiàn)在得過新冠的情況。

更具體來說，這項研究認(rèn)為新冠病毒在胃腸道的持續(xù)存在，可導(dǎo)致病毒蛋白在腸道上皮內(nèi)反復(fù)釋放，從而引發(fā)免疫激活：

這種反復(fù)的免疫激活，可能是由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序介導(dǎo)的。這種基序和葡萄球菌腸毒素B相似，可以引發(fā)廣泛和非特異性T細(xì)胞的激活。

（超抗原是一類只需極低濃度（≤10-9M）即可激活大量的T細(xì)胞克隆，產(chǎn)生極強免疫應(yīng)答的物質(zhì)。）

而這種超抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活，恰恰是兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征的一個致病機制。

并且已有的研究和報告都能夠證明，急性肝炎會出現(xiàn)在患有兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征的患者中。

不過，其他病毒的合并感染，此前是未曾被調(diào)查。

基于此，研究人員假設(shè)：

近期出現(xiàn)的兒童嚴(yán)重急性肝炎病例，可能是患者先感染了新冠病毒，然后攜帶病毒庫的他們又感染了腺病毒。

在這項研究中，團(tuán)隊還報告了在小鼠身上實驗時出現(xiàn)的類似情況。

在小鼠中，腺病毒感染引發(fā)了葡萄球菌腸毒素B介導(dǎo)的中毒性休克，導(dǎo)致肝功能衰竭甚至是死亡。

研究人員解釋這種結(jié)果為腺病毒誘導(dǎo)的1型免疫偏移，在隨后的葡萄球菌腸毒素B治療中，導(dǎo)致過量的IFN-γ產(chǎn)生和IFN-γ介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。

那么歸納總結(jié)地來看，柳葉刀子刊的這項研究主要發(fā)出了3個信號：

不明原因急性肝炎是兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征表現(xiàn)之一，誘因可能新冠病毒。新冠病毒的刺突蛋白與葡萄球菌腸毒素有相似成分，引發(fā)異常免疫反應(yīng)。腺病毒能促使免疫反應(yīng)，導(dǎo)致葡萄球菌腸毒素B介導(dǎo)的超抗原免疫病理。無獨有偶，另一項發(fā)表在《兒科胃腸病學(xué)和營養(yǎng)雜志》的研究，同樣也持有相似觀點。

這項研究發(fā)現(xiàn)，一個先前健康的三歲女孩，她在從輕微的冠狀病毒疾病感染中恢復(fù)過來幾周后，出現(xiàn)了急性肝衰竭的情況。

這項研究的主要作者Peters表示：

雖然不可能證明在這種情況下新冠病毒直接導(dǎo)致了肝臟疾病，但有可能是它引發(fā)了異常的免疫反應(yīng)，然后攻擊肝臟。

不明原因兒童急性肝炎席卷多國

不明原因兒童急性肝炎引起人們廣泛關(guān)注，是從今年4月英國、西班牙兩地報告出現(xiàn)病例開始。

4月13日，英國統(tǒng)計已有74名患兒，西班牙報告首例病例。

之后半個月內(nèi)，美國、法國、愛爾蘭、日本、新加坡、印尼等地陸續(xù)報告類似病例。

發(fā)展到現(xiàn)在，全球已有20個國家報告了384例不明原因兒童急性肝炎病例。

患病兒童年齡范圍在1月-16歲，大部分在10歲以下。

癥狀表現(xiàn)為黃疸、惡心、腹痛、乏力、嗜睡和胃腸道癥狀，大多數(shù)患兒無發(fā)熱。同時，實驗室肝生化檢查轉(zhuǎn)氨酶（AST或ALT）明顯升高。

就在上周，日本學(xué)者表示，不明原因兒童急性肝炎或與奧密克戎毒株相關(guān)。

京都大學(xué)教授西浦博指出，出現(xiàn)該肝炎病例的國家中，奧密克戎毒株感染者相對較多，由此推斷或與這種毒株疫情相關(guān)。

而在更早之前，其實美國、印度方面學(xué)者均開展過新冠感染后兒童易患肝炎的研究。

2020年，在肝病學(xué)頂刊《HEPATOLOGY》上的一項研究表明，在44名兒童多系炎癥綜合征（MIS-C）患者中，有19名出現(xiàn)了肝炎癥狀。

而他們之中，92.3%新冠抗體檢測為陽性。

最終這44名患者全部出院，但有超過50%的病例在出院一個月后仍有持續(xù)存在肝炎。

去年，印度方面也展開了相關(guān)研究。

一個研究小組試圖探明在2021年4月-7月期間，新冠病毒是否導(dǎo)致了數(shù)十名不明原因急性肝炎病例。

他們分析了來自印度各地的475名確診新冠的兒童，發(fā)現(xiàn)有47人出現(xiàn)了不明原因兒童急性肝炎。

其中，10人發(fā)現(xiàn)有MIS-C癥狀，其余37人被歸類為與新冠病毒相關(guān)兒童肝炎（CAH-C）。

此外，意大利方面也有過類似研究。

雖然目前還無法確定不明原因兒童急性肝炎是否由新冠病毒引起，但可以確定的是，兒童感染新冠病毒后，并沒有人們想象中的安全。

國家衛(wèi)健委發(fā)出提醒

據(jù)《科技日報》報道，國家重大公共衛(wèi)生事件醫(yī)學(xué)中心、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院（以下簡稱同濟醫(yī)院）感染科主任寧琴表示：

不明原因急性肝炎對兒童的肝功能破壞非常大。

而且以往這種不明原因的兒童肝炎都是散發(fā)，例數(shù)也不多，但這次短期內(nèi)報告病例數(shù)多，有引起傳染的可能。

針對多國報告不明原因兒童急性肝炎病例的問題，國家衛(wèi)健委在近日也發(fā)出了提醒。

引起兒童急性肝炎的病因有多種，主要感染途徑是經(jīng)過消化道和血液。

此次國外報告的不明原因兒童急性肝炎患者部分呈腺病毒檢測陽性。

當(dāng)前，主要預(yù)防措施是：

避免兒童前往人多擁擠、空氣不流通的公共場所，切斷飛沫接觸和糞口傳播途徑；保證兒童充足睡眠和營養(yǎng)，定期清洗兒童外出衣物和常接觸物品；勤洗手、戴口罩、保持社交距離；如兒童出現(xiàn)黃疸、消化道癥狀等肝炎病癥需及時就醫(yī)。此外，海關(guān)總署也發(fā)布公告，對全國海關(guān)口岸衛(wèi)生檢疫相關(guān)工作作出部署，防止疫情傳入我國。

目前，我國尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)病例。

團(tuán)隊介紹

此次在柳葉刀子刊發(fā)文的是Petter Brodin教授和Moshe Arditi博士。

Petter Brodin是倫敦帝國理工學(xué)院免疫學(xué)和炎癥系教授。

同時，他也在全球排名前十的卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院任職。

Petter Brodin實驗室的主要研究方向有人體免疫系統(tǒng)變化、發(fā)展等。

Moshe Arditi博士是兒童傳染病方面的專家。

任職于洛杉磯Cedars Sinai醫(yī)療中心兒科、傳染病和免疫學(xué)部，同時也是UCLA教授。

2020年，部分兒童被發(fā)現(xiàn)患有與新冠病毒有關(guān)的兒童多系統(tǒng)炎癥時，Moshe Arditi便開始關(guān)注這一問題了。

當(dāng)時他就表示，這些孩子的免疫系統(tǒng)對新冠病毒感染的反應(yīng)似乎延遲了。

需要注意的是，此次兩位專家在柳葉刀子刊發(fā)文，更多是一種推論假設(shè)，后續(xù)還需更多實驗數(shù)據(jù)予以論證。

目前業(yè)內(nèi)認(rèn)為，除了以上懷疑因素外，還有其他可能，如尚未鑒定的新型嗜肝病毒，一種新的變異型人腺病毒，藥物、毒素或環(huán)境暴露等因素……

我國專家寧琴表示：

事實上，各國發(fā)生的不明原因兒童肝炎是不是由同一種病因引起的，目前都尚無定論。雖然有些病例的新冠病毒和（或）人腺病毒檢測呈陽性，但還需要對病毒進(jìn)行基因鑒定，進(jìn)而確定兩者之間的關(guān)聯(lián)性。

不管怎樣，希望在社會各界的努力下，能夠早日探明病因。

參考鏈接：

[1]https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(22)00166-2/fulltext00166-2/fulltext)[2]https://www.zhihu.com/question/532957365[3]https://www.cbc.ca/news/health/severe-hepatitis-children-covid-suspect-1.6451267[4]http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2022-05/16/content_535172.htm?div=-1

標(biāo)簽： 急性肝炎