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在AdvancedScience上，我國實驗室人員為乙肝病毒治療揭示潛在新靶點——LINC01431，它是cccDNA微小染色體的一種新型表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，并突出了HBx-LINC01431-PRMT1在HBV復制中的反饋回路。

乙肝藥物發(fā)現(xiàn)：新靶點LINC01431，一種新型HBV轉(zhuǎn)錄宿主限制因子

實驗室人員介紹，慢性HBV感染大大增加了終末期肝病風險，而cccDNA在病毒持久性和抗病毒耐藥性中起著至關重要作用。cccDNA微型染色體的形成和轉(zhuǎn)錄受表觀遺傳修飾的調(diào)節(jié)，其中涉及宿主因子和病毒蛋白。

在所有HBV病毒蛋白中，HBx是主要的HBV編碼蛋白之一，它在多效機制中建立和維持轉(zhuǎn)錄活性cccDNA發(fā)揮關鍵作用。HBx與DDB1結(jié)合，通過增強病毒mRNA水平來刺激HBV轉(zhuǎn)錄。HBx反式激活HAT1并促進cccDNA上的組蛋白乙?；栽鰪奵ccDNA轉(zhuǎn)錄，HBx還與 IncRNA DLEU2相互作用以促進持續(xù)的cccDNA轉(zhuǎn)錄。

HBV感染，尤其是HBx下調(diào)LINC01431的表達，制圖來源我國實驗室人員

因此，鑒定HBx靶向促進cccDNA轉(zhuǎn)錄的宿主因子具有重要意義，被認為有利于開發(fā)新的HBV干預策略。在本研究中，我國實驗室人員確定了一種名為 LINC01431 的新型 IncRNA作為HBx的靶標，HBx通過它調(diào)節(jié)cccDNA表觀遺傳修飾和HBV轉(zhuǎn)錄。研究結(jié)果代表了一種新的cccDNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機制，并表明了其可作為干預HBV的新靶點！

越來越多報道指出，IncRNAs通過與表觀遺傳修飾復合物結(jié)合參與HBV轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。本研究中，實驗室人員使用RNA下拉分析結(jié)合質(zhì)譜，鑒定了PRMT1，這是一種先前報道的 I型蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶作為HBV負調(diào)節(jié)因子和 HBx-DDB1介導的 E3 連接酶的底物，可以作為LINC01431的結(jié)合伙伴。

實驗室人員通過RIP、Co-IP 和 ChIP 分析表明，LINC01431 與 PRMT1 競爭性結(jié)合 HBx，從而增強 PRMT1的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和增強 PRMT1 在cccDNA上的富集。然而，LINC01431介導的 PRMT1穩(wěn)定性調(diào)節(jié)并不一定需要HBx，因為LINC01431顯著抑制了 PRMT1的泛素化并增強了HBV-null HCC 細胞中PRMT1蛋白的豐度。

LINC01431定位于細胞核并抑制HBV cccDNA轉(zhuǎn)錄，制圖來自我國實驗室人員

研究結(jié)果還表明，與宿主基因組DNA相比，PRMT1 更優(yōu)先與HBV cccDNA結(jié)合，表明LINC01431-PRMT1在cccDNA表觀遺傳修飾和轉(zhuǎn)錄的負調(diào)控中的特定作用。因此，靶向PRMT1，特別是在激動劑的幫助下恢復PRMT1的抑制功能，可能為臨床治療HBV提供新的治療靶點。但實驗室人員注意到，LINC01431屬于一種新型 IncRNAs，其功能研究還很少，不能排除LINC01431可能通過未知機制調(diào)控宿主基因轉(zhuǎn)錄的可能性。因此，需要進一步研究以排除針對LINC01431策略的潛在副作用。

cccDNA微型染色體上PTM的全基因組圖譜，揭示了與HBV轉(zhuǎn)錄直接相關的多種表觀遺傳修飾，包括組蛋白甲基化和乙?；?。組蛋白甲基化和乙酰化是兩個主要翻譯后修飾它們可能相互合作，位于宿主和病毒基因轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳調(diào)控中心。甲基轉(zhuǎn)移酶和乙酰轉(zhuǎn)移酶負載在負載在cccDNA上，并催化cccDNA結(jié)合的組蛋白表觀遺傳修飾，因此由于其調(diào)節(jié)cccDNA轉(zhuǎn)錄功能和作為沉默cccDNA轉(zhuǎn)錄的潛在靶標而受到廣泛關注，這一潛在機制可能促進功能性治愈HBV感染。

PRMT1與LINC01431相互作用以介導其抗HBV作用，制圖來自我國實驗室人員

本研究數(shù)據(jù)顯示，增加PRMT1 負載和H4R3me2a 對cccDNA的富集誘導cccDNA的表觀遺傳沉默，這與之前證實 PRMT1是HBV轉(zhuǎn)錄抑制因子的研究結(jié)果一致。如預期那樣，cccDNA結(jié)合的組蛋白被低乙酰化，表現(xiàn)為 PRMT1過表達肝細胞中cccDNA微型染色體上 Ac-H3、Ac-H4、H3K27ac、H4K8ac 和 H4K12ac 的富集降低。

LINC01431和PRMT1在抑制HBV cccDNA轉(zhuǎn)錄中相互作用，制圖來自我國實驗室人員

HBx作為最關鍵的病毒蛋白之一，通過多種機制促進HBV復制。HBx以鈣信號依賴方式增強病毒聚合酶活性，并通過增加病毒核心蛋白的磷酸化促進pgRNA封裝。本研究新數(shù)據(jù)表明，HBx促進HBV擺脫宿主限制的新途徑，HBx抑制LINC01431 表達并隨后解離 LINC01431-PRMT1 復合物，從而增強 HBx-PRMT1 相互作用和增強 PRMT1 的泛素化降解。

小番健康結(jié)語：如果您沒有完全看懂我國實驗室人員發(fā)表在AdvancedScience上的這些有關發(fā)現(xiàn)治療HBV新靶點，我們簡單梳理一下。cccDNA，我們也把它稱為共價閉合環(huán)狀DNA，它是乙肝病毒轉(zhuǎn)錄模板，同時它還與宿主和病毒蛋白相互作用，在細胞核中形成的微染色體，并對目前一線已經(jīng)開發(fā)的抗病毒藥物具有抗性。

LINC01431增加PRMT1在HBV cccDNA上的占有率，從而促進H4R3me2a 并誘導 cccDNA沉默，制圖來自我國實驗室人員

因此，我國實驗室人員基于以上全球已知觀點認為，鑒定出潛在參與cccDNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控的宿主因子有望為治療HBV帶來新途徑。在本研究中，實驗室人員把LINC01431鑒定為一種新型HBV轉(zhuǎn)錄宿主限制因子，其機理可以闡述為與 I 型蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (PRMT1) 競爭性結(jié)合，以阻斷 HBx介導的 PRMT1 泛素化和降解。LINC01431增加了PRMT1在cccDNA上的占有率，導致H4R3me2a 修飾增強和 cccDNA 結(jié)合組蛋白的乙?；瘻p少，從而起到抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄。

反過來，為了促進病毒復制，HBV通過HBx介導的轉(zhuǎn)錄因子鋅指和同源框 2 (ZHX2) 的抑制來轉(zhuǎn)錄抑制 LINC01431 的表達?？傮w來說，我國實驗室人員通過本研究證明了——LINC01431是cccDNA的一種新型表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，通過穩(wěn)定PRMT1促進組蛋白H4R3甲基化以阻止HBV共價閉合環(huán)狀DNA轉(zhuǎn)錄！

標簽： 限制因子