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本文為轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載請注明出處 作者：Sophia

導讀：通過使用新技術同時研究免疫細胞內(nèi)的數(shù)千個基因，Gladstone Institutes，UC San Francisco（UCSF）和斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員繪制出了迄今為止最詳細的地圖，以說明復雜的基因網(wǎng)絡是如何協(xié)同工作的。科學家將蛋白質(zhì)和基因之間的這些連接表示為看起來有點像地鐵地圖的網(wǎng)絡。繪制這些網(wǎng)絡圖譜很重要，因為它們可以幫助解釋為什么兩個不同免疫基因的突變可能導致相同的疾病，或者藥物如何同時對許多免疫蛋白產(chǎn)生影響。

這項研究是斯坦福大學醫(yī)學院遺傳學和生物學教授喬納森·普里查德（Jonathan Pritchard）博士合作進行的，對于更好地了解一個人的基因變異如何與自身免疫性疾病的風險有關也至關重要。這些基因是如何相互關聯(lián)的新見解揭示了免疫細胞功能的基本驅(qū)動因素和免疫疾病。這些結(jié)果幫助我們充實了一個系統(tǒng)的網(wǎng)絡圖，可以作為一個指南，指導說明人類免疫細胞如何運作以及我們?nèi)绾螢榱宋覀兊睦娑O計它們，該研究發(fā)表在Nature Genetics上。

【資料圖】

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01106-y

來自CRISPR的免疫洞察

01

研究人員知道，當免疫系統(tǒng)的T細胞（可以抵抗感染和癌癥的白細胞）被激活時，細胞內(nèi)數(shù)千種蛋白質(zhì)的水平就會發(fā)生變化。他們還知道，許多蛋白質(zhì)是相互關聯(lián)的，即一種蛋白質(zhì)水平的變化會導致另一種蛋白質(zhì)水平的變化?？茖W家將蛋白質(zhì)和基因之間的這些連接表示為看起來有點像地鐵地圖的網(wǎng)絡。繪制這些網(wǎng)絡是很重要的，因為它們可以幫助解釋為什么兩個不同免疫基因的突變可能導致相同的疾病，或者藥物如何快速對許多免疫蛋白產(chǎn)生影響。過去，科學家們已繪制過蛋白質(zhì)的基因圖譜，一次一個，并研究對其他基因和蛋白質(zhì)，以及對免疫細胞的整體功能的影響。但這種“下游”方法只能揭示一半的情況。新論文的第一作者，馬森和普里查德實驗室的博士后Jacob Freimer博士說：“我們真的想看看是什么控制了關鍵的免疫基因，”這種上游方法以前從未在原代人類細胞中做過?！边@種上游方法就像繪制地鐵路線要首先確定主要樞紐，然后找出到這些關鍵站點的路線，而不是煞費苦心地從不同的衛(wèi)星站重建整個網(wǎng)絡。Freimer和他的合作者轉(zhuǎn)向了CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)，該系統(tǒng)使他們能夠立時破壞數(shù)千個基因。他們專注于制造一種稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)的基因。轉(zhuǎn)錄因子是打開或關閉其他基因的開關，可以立時控制許多基因。然后，科學家們研究了破壞這些轉(zhuǎn)錄因子對已知在T細胞功能中發(fā)揮重要作用的三種免疫基因的影響：IL2RA，IL-2和CTLA4。這三個基因是錨定上游繪圖工作的樞紐。Freimer說：“這讓我們通過一千多個轉(zhuǎn)錄因子，看看哪些轉(zhuǎn)錄因子對這些免疫基因有影響?！?/p>

互聯(lián)網(wǎng)絡

02

研究人員懷疑他們會發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)IL2RA，IL-2和CTLA的基因之間的聯(lián)系，但他們對他們發(fā)現(xiàn)的連接程度感到驚訝。在117個發(fā)現(xiàn)控制三個基因中至少一個水平的調(diào)節(jié)器中，39個控制了三個基因中的兩個，10個調(diào)節(jié)器同時改變了所有三個基因的水平。為了進一步填充免疫基因圖譜，接下來，該團隊采用了更傳統(tǒng)的下游方法，從T細胞中去除了24個精確定位的調(diào)節(jié)因子，以顯示它們調(diào)節(jié)的基因的完整列，而不是IL2RA，IL-2和CTLA4。研究人員表明，許多監(jiān)管機構相互控制。例如，轉(zhuǎn)錄因子IRF4改變了其他9個調(diào)節(jié)因子的活性，并且本身受到其他15個調(diào)節(jié)劑的調(diào)節(jié);所有24個受控水平的IL2RA。在其他情況下，監(jiān)管機構本身由IL2RA在所謂的“反饋回路”中調(diào)節(jié)。就像在密集的地鐵網(wǎng)絡中一樣，每個樞紐都連接到許多其他樞紐，并且連接是雙向的。Freimer說：“在某些情況下，轉(zhuǎn)錄因子正在調(diào)節(jié)IL2RA，但IIL2RA本身也控制了相同的轉(zhuǎn)錄因子，看起來，這些反饋回路和監(jiān)管網(wǎng)絡的相互聯(lián)系比我們以前意識到的要多得多?！?/p>

回歸患者

03

在所研究的調(diào)節(jié)劑控制的完整基因列表中，研究小組發(fā)現(xiàn)大量已經(jīng)與免疫疾病相關的基因，包括多發(fā)性硬化癥，狼瘡和類風濕性關節(jié)炎。新圖譜有助于揭示與這些疾病相關的遺傳變化如何出現(xiàn)在不同的基因中，但由于基因之間的調(diào)節(jié)聯(lián)系，最終對細胞具有相同的凈效應。它也指出了藥物靶向治療免疫疾病的關鍵基因群。研究表明，存在一個由重要基因組成的中心網(wǎng)絡，當這個網(wǎng)絡受到干擾時，它可能會增加一個人的疾病風險。Marson說：“當我們了解這些網(wǎng)絡和途徑的連接方式時，它開始幫助我們了解關鍵基因集合，即需要正常運作以預防免疫系統(tǒng)疾病的關鍵基因集合?！眳⒖假Y料：https://medicalxpress.com/news/2022-07-scientists-networks-disease-associated-immune-genes.htmlhttps://www.nature.com/articles/s41588-022-01106-y 注：本文旨在介紹醫(yī)學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

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標簽： 疾病免疫