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2022年，中國的mRNA疫苗似乎正走進一個尷尬的境地。

4月初，石藥和康希諾加入mRNA隊伍，宣布旗下的mRNA新冠疫苗獲批臨床。習慣了“l(fā)icense-in”的云頂新耀，在去年從加拿大一家藥企引進3款mRNA疫苗和平臺技術后，也開始籌措成立一家mRNA疫苗公司。

新冠疫情兩年后，中國的mRNA產(chǎn)業(yè)依舊不乏追捧者。從2020年起，資本瘋狂涌入mRNA領域，與走在前頭的美國市場相比，甚至有過之而無不及。

只是眼下，因為激進的審批政策、深厚的技術儲備和mRNA疫苗的唯一性，mRNA技術已經(jīng)在美國接連締造商業(yè)傳奇。而在中國，卻不盡然。

截至2022年4月份，當國外藥企都擔憂新冠疫苗市場飽和時，中國mRNA領域打頭陣的新冠疫苗卻還未能獲批。對于國產(chǎn)mRNA疫苗而言，當新冠這一“百年一遇”的機遇如指縫中的細沙滑落，市場處境是極為尷尬的。

“國內(nèi)mRNA疫苗到現(xiàn)在還沒出來，我覺得也不奇怪了，蠻難做的?！泵绹~約Good Health Capital資本合伙人唐馬克博士如此說道。

拋去政策等外部環(huán)境因素，究其原因，這批2019年前后才剛成立的中國企業(yè)，技術儲備遠不如十多年前就成立的Moderna和BioNTech。而mRNA技術本身的瓶頸，也讓這批更多是跟隨和微創(chuàng)新/地區(qū)創(chuàng)新（location innovation）的中國企業(yè)，不得不花時間交學費。

如今，一方面是估值高位運行；另一方面是海內(nèi)外市場巔峰紅利期逐步消失，中國的mRNA企業(yè)已經(jīng)急需產(chǎn)品來驗證技術成熟度，證實“我也能行”。

翻越“三座大山”，各出絕招

2019年，mRNA療法公司在中國集中出現(xiàn)。前一年，Moderna剛剛登陸納斯達克，創(chuàng)造了那一年生物技術公司最大的IPO記錄。mRNA療法也迎來了第一波高潮。

彼時，這些剛從海外歸來創(chuàng)業(yè)的創(chuàng)始人都沒能想到，就在他們公司成立不久的幾個月后，一場新冠疫情將成為他們創(chuàng)業(yè)路上的一個大考。

盡管人類針對mRNA療法的研究早在上世紀70年代便已開始，但直到新冠疫情前，尚沒有一家企業(yè)能推出產(chǎn)品。而對于多數(shù)2019年才成立的中國企業(yè)而言，疫情的到來更像是背后的推手，讓一個尚在學走路的嬰孩必須立馬跑起來。

而成敗與否的關鍵之一，是技術儲備到底能否支撐快速突破疫苗研發(fā)。

如果形象比喻mRNA技術——人類細胞若是“體內(nèi)工廠”，那mRNA就好比“工人”。只要找到合適的“工人”，就能讓“工廠”生產(chǎn)出自身治病需要的“藥物”——特定的蛋白質(zhì)。這意味著，如果人類能控制mRNA，將能隨心所欲打造理想療法。

理想很美好，但操作起來，卻是關卡頗多。時至今日，mRNA療法的三大卡脖子問題——序列設計、遞送系統(tǒng)、放大生產(chǎn)，都形成了超高技術壁壘。而在mRNA的各個環(huán)節(jié)中，亦處處埋伏著歐美企業(yè)所設置的專利壁壘。

A. 序列設計

先看序列設計，這是各大廠商的核心競爭力之一。

優(yōu)秀的序列設計，可以更高效地表達抗原蛋白，最終提高mRNA疫苗激活特異免疫的精確性和活性。但這樣的序列設計，要想產(chǎn)生并不容易，這個過程就好比寫一本說明書，文字是各種氨基酸組合，目的是能借此“書”翻譯成抗原蛋白。

問題是，這些氨基酸序列組合多達2.4×10的632次方個，假設人類每秒思考1個，直到宇宙結束或許都未能考慮完。

而AI的出現(xiàn)，就為找到最佳的方式進行翻譯起到重要作用。斯微生物首席商務官張繼國曾在一場演講中指出，算法其實也是mRNA行業(yè)比較大的挑戰(zhàn)之一。“你不能直接現(xiàn)在成立一個mRNA公司，去拷貝人家一個序列，這沒有意義，因為大家的序列是不斷升級的?！?/p>

眼下，各大廠商都需要有長期大量的數(shù)據(jù)積累，以此不斷優(yōu)化平臺。Moderna的數(shù)據(jù)和AI團隊，負責的工作之一便是自動化地完成需要由人類來完成的步驟和判斷，如mRNA的序列設計。

而國內(nèi)的斯微生物，在本月初與百度AI研究院再度合作，在現(xiàn)有算法基礎上嘗試開展環(huán)狀RNA等序列設計迭代技術的開發(fā)。此前，雙方已經(jīng)就新冠mRNA疫苗的開發(fā)展開了AI序列優(yōu)化算法的合作，開發(fā)了專門用于設計優(yōu)化mRNA序列的高效算法。

事實上，完整的mRNA分子結構除了上述的序列設計外，其一前一后的5’端的加帽和3’端polyA尾同樣重要。通過對這兩部分的修飾，可以決定mRNA分子表達的效率。

但這樣的技術，其發(fā)展重鎮(zhèn)還是在美國等海外地區(qū)。有數(shù)據(jù)顯示，僅以5’端的加帽為例，截至2021年4月，全球mRNA疫苗5’端帽結構技術專利中，美國申請的專利有128件，占比74.9%；中國僅有9件，占比為5.1%。

B. 遞送系統(tǒng)

眼下，在不少業(yè)內(nèi)人士看來，和序列設計相比，真正有挑戰(zhàn)性的還是如何運輸這本書。這就涉及mRNA技術的另一座大山——遞送系統(tǒng)。

張繼國曾坦言：“遞送系統(tǒng)是一個非常核心的競爭力，如果滿分是100分的話，遞送系統(tǒng)可以占70到80分。”

目前，在遞送系統(tǒng)上，主流方法是采用LNP（脂質(zhì)納米技術遞送）。但圍繞該技術，專利和Know-How是關鍵。三巨頭中的BioNTech和Curevac都選擇使用Arbutus的專利，而Moderna和艾博生物均為自主研發(fā)。

只是，Moderna敗訴與Arbutus的LNP糾紛，已經(jīng)業(yè)內(nèi)皆知。從結果來看，發(fā)展如此多年的Moderna都避不開專利糾紛，國內(nèi)新興企業(yè)的情況亦是未知。

繞過專利的難度在于，Arbutus最初的LNP專利保護了較大范圍的四種組成部分的比例，要想繞過就必須選擇不同的成分，難度不低。但艾博生物創(chuàng)始人英博在一場演講中曾表示，成分的專利是可以繞過去的，這也是為什么這么多美國公司知道這方面有專利，但還在用LNP技術的原因。

他認為：“LNP的專利其實并不是真正阻礙進入這個行業(yè)或者這個領域的門檻，知道如何突破這個專利，才是門檻?！?/p>

目前，諸如艾博生物、康希諾生物、石藥集團等都是采用LNP。其中，艾博生物自主研發(fā)的LNP，其技術優(yōu)勢在于相較其他系統(tǒng)，核心陽離子脂質(zhì)、蛋白表達高5-10倍，其他公司為2-2.5倍；而后兩者作為非專注mRNA療法的企業(yè)，亦都在前期做了一定的技術研發(fā)和儲備。

2019年，康希諾就曾公開過一項用腺病毒作為遞送載體遞送自復制型mRNA疫苗（SAM）的專利，隨后在2020年的5月份，與加拿大企業(yè)PNI合作，開發(fā)基于mRNA-LNP技術的疫苗。石藥此次獲批臨床的mRNA新冠疫苗，有業(yè)內(nèi)人士透露該疫苗亦是其自主開發(fā)，石藥在上海有核酸研究所。

不過，即便是主流方法，海通國際表示，LNP在過敏反應、易氧化降解、制備重現(xiàn)率差等問題都仍有待解決。另外，以LNP為載體制備的mRNA制劑會在肝臟及脾臟聚集，但是難以靶向其他部位。

與大家都采用LNP不同，2016年成立的斯微生物，就有些“非主流”。斯微生物采用的遞送系統(tǒng)是LPP。其官網(wǎng)如此介紹：“LPP (lipopolyplex) 納米遞送平臺是一種以聚合物包載mRNA為內(nèi)核、磷脂包裹為外殼的雙層結構。LPP的雙層納米粒和傳統(tǒng)的LNP相比具有更好的包載、保護mRNA的效果，并能夠隨聚合物的降解逐步釋放mRNA分子?！?/p>

張繼國曾透露，LPP遞送系統(tǒng)巧妙地繞開了LNP的結構專利。其CTO沈海法在2015、2016年左右開始研發(fā)，2017年拿到專利。隨后，斯微生物獲得了該遞送系統(tǒng)20年的全球獨家授權。

事實上，研發(fā)新技術手段是一個未知的探索，并沒有固定路徑可以遵循。在昆山杜克大學生物學副教授黃林峰看來，這已經(jīng)不是門檻或者壁壘，即可以翻越的問題；也并非錢就能砸出來。而是需要時間積累，外加一些運氣或靈感。

“很多方法已經(jīng)被實驗驗證過了?，F(xiàn)在除了脂質(zhì)體納米顆粒載體，還沒有看到更好的，至少是已經(jīng)經(jīng)過臨床層面檢驗的遞送系統(tǒng)?！彼绱苏f道，“如果有很深的積累，至少能夠領先且少走點彎路，但現(xiàn)在對于新方法怎么才能走到正路上，誰都沒法說清楚?！?/p>

由于國內(nèi)尚無有mRNA療法產(chǎn)品獲批，黃林峰和唐馬克都認為目前尚無法對各家企業(yè)的技術成熟度下定論。“臨床前的研究是一個很好的參考，但還是需要最終臨床結果和數(shù)據(jù)來驗證。”

而在黃林峰看來，遞送系統(tǒng)接下來還要關注的兩個問題：是如何去提高它遞送的效率如mRNA本身釋放的效率，以及找到副作用產(chǎn)生的原因。后者從mRNA疫苗誕生之初便備受關注。

C. 生產(chǎn)規(guī)模

最后一個卡脖子的問題，是放大生產(chǎn)。但時隔兩年，在業(yè)內(nèi)人士看來，擴大生產(chǎn)的技術難題已經(jīng)都被逐步解決。

如今，原料的穩(wěn)定性和質(zhì)量問題，成為了黃林峰眼中更需關注的問題?！爸袊袥]有能把原料做得跟美國那樣好的，還是個問號。”要知道，在兩年前，因為mRNA的產(chǎn)量暴增，上游不少供應商都反應不過來。有業(yè)內(nèi)人士透露，前幾個月，連符合GMP的DSPC（磷脂酰膽堿）都買不到。

據(jù)海通國際測算，加帽所需原料、修飾核苷酸及質(zhì)粒是供應鏈生化材料最核心的三部分，成本分別占比31%、20%、9%。其中，太平洋證券測算，酶是最重要的原料，也是價值鏈最大的一塊。比如，加帽酶就非常昂貴。該機構預計，10億劑mRNA疫苗將帶來60-70億元的酶相關需求。

目前，mRNA藥物核心生產(chǎn)仍以海外為主。海通國際表示，國內(nèi)部分公司如金斯瑞在質(zhì)粒生產(chǎn)領域、愷佧生物、近岸蛋白、諾維贊等在加帽酶領域、兆維科技、糖智藥業(yè)在修飾核苷酸領域、邁安納在LNP生產(chǎn)設備領域已經(jīng)取得領先地位。而各家廠商也都與上述企業(yè)有所合作。

“大家都還在努力攻克難題，但有多少積累、有多少技術儲備？這是不是能夠靠砸錢就能做出來，仍然是問號?！秉S林峰說道。這成為了現(xiàn)下所有中國mRNA療法公司必須直面的問題。

但不可否認的是，黃林峰和唐馬克都感覺，總體而言，國內(nèi)技術相比國外仍有差距，目前更像是在跟隨和微創(chuàng)新。

接不住的“百年一遇”機遇

技術儲備的差異，造就了世界的參差。

事實上，在mRNA新冠疫苗之前，全球都尚未有一款mRNA療法獲批。而中美兩國幾乎同一時間起步的mRNA新冠疫苗，如今已經(jīng)走向兩個不同境地。

2020年春天，當BioNTech/輝瑞和Moderna宣布研發(fā)生產(chǎn)mRNA疫苗時，復星醫(yī)藥也從BioNTech引進了疫苗。那時，斯微生物和前一年剛成立的艾博生物，同樣啟動了新冠疫苗研發(fā)項目。

就在幾個月的時間里，國外mRNA新冠疫苗研發(fā)“好比邊航行邊造飛機”的進展，極大刺激了國內(nèi)。當mRNA這項新技術點燃了產(chǎn)業(yè)熱情，大藥企和資本都爭先恐后“搶”起了標的。

2020年5月份，沃森生物與艾博生物達成了合作開發(fā)mRNA新冠疫苗的協(xié)議，一個月后，該疫苗便獲批臨床試驗，成為國內(nèi)最早獲批臨床的mRNA疫苗。

同一個月，眼看沃森生物牽手了艾博生物，西藏藥業(yè)也選擇了斯微生物。要知道，根據(jù)媒體報道，艾博生物團隊只有9個人的時候，斯微生物已經(jīng)有200多人，而且在1月份就對外宣布要開發(fā)新冠疫苗。

只是在這場拉鋸戰(zhàn)中，原本被認為會“遙遙領先”的斯微生物，卻逐漸落到了后面。2021年1月份，斯微生物才宣布mRNA新冠疫苗獲批臨床。隨后，第三位選手麗凡達在3月份也宣布產(chǎn)品獲批臨床，2個月后，這家企業(yè)就被艾美疫苗收購了。

而在這期間，智飛生物入股深信生物、君實生物投資嘉晨西海，后者還同時與三家藥企開展合作，都成為了當時備受矚目的新聞。

在唐馬克看來，當一項新興技術剛開始發(fā)展時，biotech與大企業(yè)的合作無疑是個明智的選擇——一個背靠大企業(yè)好推進臨床和布局銷售渠道，一個借機入場mRNA療法新興領域，看起來是一場雙贏的結果。

但不同于其他家，斯微生物與西藏藥業(yè)牽手的結局卻以悲劇收場。2021年8月份，或許是斯微生物覺得西藏藥業(yè)在疫苗布局上卻有所欠缺，或許是西藏藥業(yè)因斯微生物的mRNA疫苗進展太慢，總之，西藏藥業(yè)放棄了這項合作，只是股權投資。

天下熙熙皆為利來。就在傳統(tǒng)藥企接二連三入局時，資本也從未停歇。2021年開始，斯微生物和艾博生物不斷獲得高額融資，夸張時，一年的融資次數(shù)就至少兩輪起。

有媒體統(tǒng)計過一個數(shù)據(jù)——2021年，mRNA技術的全球融資總額超過17億美元，而中國，就以超15億美元占據(jù)90%。其中，資本寵兒——艾博生物總計10.2億美元的兩輪融資間隔時間僅有3個月，自研的mRNA遞送技術成為其核心賣點。

不過，產(chǎn)業(yè)的熱度似乎跟結果并非正相關。

當Moderna和輝瑞賺得盆滿缽滿——在美國，mRNA新冠疫苗讓輝瑞過去一年營收增長92%，再次重回全球第一制藥企業(yè)寶座。Moderna更是從無產(chǎn)品收入到銷售額實現(xiàn)175億美元，甚至出現(xiàn)新冠藥物過剩擔憂時，中國的mRNA企業(yè)，卻在過去兩年不斷獲得高額資本投入后，遲遲未能推出產(chǎn)品。

究其原因，過去兩年，mRNA疫苗能在美國成功而非他國，完全契合了“機會總是留給有準備的人”和“時勢造英雄”。

“美國做對了兩件事，第一件是加速審批。在臨床數(shù)據(jù)并不完美比如副作用明顯的情況下還加速批準，這在平常是不可能實現(xiàn)的；第二件是規(guī)模化生產(chǎn)的成功?！秉S林峰說道，“這在幾年前是不可想象的。工業(yè)發(fā)達和創(chuàng)新能力強，讓他們得以在短時間內(nèi)實現(xiàn)這個工程化的成功，保證全球供應。這本身其實是非常困難的事情?！?/p>

但這些，都尚未能在國內(nèi)看到。而隨著其他技術路線的新冠疫苗開打，mRNA新冠疫苗的臨床資源和市場份額都不可避免受到影響。不過，隨著中國開始部署新冠疫苗序貫加強免疫接種，即間隔接種（交替接種）不同技術路線的疫苗，或許能為mRNA新冠疫苗爭取一些生機。

目前，國產(chǎn)mRNA新冠疫苗進入“決賽圈”的，僅有艾博生物/沃森生物和復星醫(yī)藥/BioNTech兩家的產(chǎn)品。前者今年1月份剛披露Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，且國內(nèi)Ⅲ期臨床的現(xiàn)場工作基本結束，正在進行數(shù)據(jù)整理和持續(xù)血清檢測。后者自去年起，盡管不斷公開表示馬上要獲批了，但已經(jīng)卡在行政審批上遲遲未見結果。

此前，一些業(yè)內(nèi)人士表示從臨床數(shù)據(jù)來看，艾博生物/沃森生物的產(chǎn)品表現(xiàn)低于預期。對此，唐馬克表示，“目前來看，更像是me-too吧，當然我們希望最好不要是me-worse?！?/p>

mRNA療法的好日子還在后頭

一邊產(chǎn)品“難產(chǎn)”，一邊估值高位運行，以致于不少人擔憂會不會期望越高，失望越大？種種跡象，也給市場敲了一記警鐘。

唐馬克認為現(xiàn)在mRNA領域已經(jīng)有所降溫。但據(jù)不具名的投資人士來看，該行業(yè)依舊炙手可熱，一些投資機構仍在尋找好的標的。

只是，從入局的方式來看，他們已經(jīng)更傾向于在B輪以前進場，盡量避開一些風險。唐馬克亦表示：“如果是早期投資還可以，等到后面再進場，因為企業(yè)估價金額確實很高，很容易被套?！?/p>

眼下，后入局者依舊頗多，不少企業(yè)仍揣著門票巴巴等著搞起mRNA疫苗——2022年，在去年從加拿大公司引進mRNA疫苗和平臺技術后，云頂新耀和華潤醫(yī)藥準備著手成立一家mRNA疫苗公司；石藥和康希諾憑借mRNA新冠疫苗獲批臨床，正式加入mRNA療法競賽；安科生物宣布進軍新冠mRNA疫苗；荷塘生華也與翌圣生物正式達成戰(zhàn)略合作，一起打造mRNA藥物研發(fā)、生產(chǎn)新生態(tài)……

只是，隨著新冠肺炎疫苗市場逐漸飽和，這些賽道里的玩家也需要尋找新的機會。

黃林峰認為，所有的mRNA廠商要想實現(xiàn)高收益，還需要開拓國際市場。無一例外，出海成為了各大廠商大力布局的方向。

此前沃森生物的投資者交流記錄顯示，身處決賽圈的艾博生物，其與沃森生物和軍事科學院軍事醫(yī)學研究院聯(lián)合開發(fā)的mRNA新冠疫苗正在墨西哥、印度尼西亞、菲律賓開展Ⅲ期臨床效力試驗，現(xiàn)處于病例收集階段。沃森生物也表示，為支持印度尼西亞合作方本地實施新冠疫苗產(chǎn)業(yè)化的計劃，將提供部分新冠mRNA疫苗原液用于其產(chǎn)業(yè)化建設過程相關驗證。

只是，“怎么跟國外的同行在價格和效果上競爭？這也是個必須要考慮的問題?！秉S林峰說道。

與此同時，走在前頭的公司，已經(jīng)在繼續(xù)探索新冠疫苗后的下一個市場。

BioNTech剛發(fā)布了CAR-T+mRNA疫苗治療實體瘤的臨床數(shù)據(jù)。輝瑞和賽諾菲則都同步押注了mRNA流感疫苗。該領域被視為mRNA疫苗的下一個高地。

反觀中國，路徑亦是相似的。唐馬克指出，某種程度上而言，在mRNA療法領域，美國的現(xiàn)在就是中國未來的方向。

艾博生物創(chuàng)始人英博也曾表示，mRNA疫苗未來主要的發(fā)展方向會集中在腫瘤和傳染病疫苗、罕見病等。眼下，艾博生物與沃森生物還將合作開發(fā)帶狀皰疹mRNA疫苗。斯微生物的mRNA個性化腫瘤疫苗則在今年2月中旬進入海外臨床階段。

黃林峰認為，再往下走，便是基因治療了，即探索能不能取代現(xiàn)有的、以病毒類為載體的基因療法。而這正是Moderna一直在做的事情。去年年底，Moderna宣布與基因編輯初創(chuàng)公司Metagenomi合作，將該公司基于CRISPR的下一代基因編輯系統(tǒng)和其他基因編輯系統(tǒng)與其自身的LNP技術等相結合，以此開發(fā)下一代體內(nèi)基因療法。

“Moderna和BioNTech為中國企業(yè)建立了一個標桿。”唐馬克說，“mRNA疫苗的市場是不會消失的。但我們不免會好奇，全世界有這么大的市場，有一天，中國的這些企業(yè)會不會做得更好？

黃林峰很難想象，未來在中國會有很多家mRNA公司同時成功。他認為，只有擁有獨特技術的公司才能夠成功。而獨特技術，是要看市場和產(chǎn)品來檢驗的，并非是幾張宣傳的PPT就能看清。

但無論現(xiàn)階段資本是否更多是在跟風，無論熱錢涌入和產(chǎn)品尚無上市的尷尬是否還將持續(xù)，黃林峰與唐馬克都一直堅信，mRNA技術將是未來發(fā)展的方向，這是毋庸置疑的。

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