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最近，Replicor公司宣布，成功確認(rèn)核酸聚合物（NAP）靶向乙肝病毒亞病毒顆粒（SVP），并以“HBsAg isoform dynamics during NAP-based therapy of HBeAg-negative chronic HBV and HBV/HDV infection”為題發(fā)表在Hepatology Communications上（內(nèi)容比較長，需要點(diǎn)耐心）。

乙肝REP301/-LTF/401研究，S-HBsAg下降更快，完整數(shù)據(jù)及結(jié)論公布

這是由Replicor公司贊助的 REP 301、301-LTF 和 REP 401 研究，并由雅培診斷公司（Abbott Diagnostics）贊助的實(shí)驗(yàn)性HBsAg亞型檢測。在三項(xiàng)研究中，在基于NAP的組合療法，觀察到的 qHBsAg下降包括所有 HBsAg 亞型的下降，并且與NAP的引入相關(guān)。

REP 301 和 REP 301-LTF 研究（上）和 REP 401 研究（下）的設(shè)計(jì)

在42名 qHBsAg 大幅下降（較基線>2log10 IU/ml）的參與者中，觀察到有39人 S-HBsAg 的更快清除(與基線相比>2log10 IU/ml)，研究人員認(rèn)為，這與之前發(fā)表的NAPs對球形SVP組裝和分泌的選擇性作用相一致。

選擇性 S-HBsAg 下降在10名受試者中9名qHBsAg中度(<2log10 IU/ml)下降，與 TDF + pegIFN 通常觀察到的適度 qHBsAg 反應(yīng)一致，進(jìn)一步表明，NAPs在這些患者中不僅抗病毒作用減弱，而且需要抑制SVP的組裝和釋放才能使HBsAg強(qiáng)烈而快速的下降。

一小部分參與者 HBsAg 對NAP反應(yīng)減弱的基礎(chǔ)尚未完全了解，但似乎并不是因?yàn)楦渭?xì)胞吸收減少，因?yàn)闊o論HBsAg反應(yīng)如何，HBV/HDV合并感染的參與者的HBV-NAP反應(yīng)是相似的在早期的研究中，增加NAP劑量的頻率可以挽救HBsAg的輕微反應(yīng)，表明NAP向ERGIC (SVP形態(tài)發(fā)生的部位)的轉(zhuǎn)運(yùn)在這些參與者中可能會減弱，更多的NAP頻繁攝取到肝細(xì)胞中可能會改善。

REP301/301-LTF的治療和隨訪期間，總乙肝表面抗原 、中等HBsAg和大HBsAg同種型個(gè)體參與者動態(tài)

隨訪結(jié)束時(shí)，在所有實(shí)現(xiàn)功能性治愈HBV的參與者中，均未檢測到HBsAg亞型。然而，在隨訪期間，8名參與者的qHBsAg微量反彈(<10 IU/ml)似乎主要由S-HBsAg和M-HBsAg組成。此外，在隨訪結(jié)束時(shí)，這些參與者的cccDNA活性標(biāo)記物要么很低，要么不存在。雖然S-HBsAg和M-HBsAg的產(chǎn)生普遍保存在整合HBVDNA中，但在相當(dāng)少數(shù)HBV-DNA整合中，L-HBsAg的產(chǎn)生被preS1區(qū)破壞。因此，這些參與者中S-HBsAg和M-HBsAg的選擇性反彈可能來自不能產(chǎn)生L-HBsAg的整合HBVDNA。

REP 2139-Ca單藥治療結(jié)束時(shí)存在殘留qHBsAg的 4 名REP 301參與者中，T-HBsAg和M-HBsAg同種型和ALT個(gè)體參與者動態(tài)

在基于NAP為基礎(chǔ)的治療或隨訪期間的結(jié)果中，未發(fā)現(xiàn) HBsAg亞型基線水平與 HBsAg 下降之間存在相關(guān)性。然而，在 REP 301/301-LTF 和 REP 401 研究中，除了引入NAPs后早期觀察到的選擇性 S-HBsAg 下降之外，qHBsAg <10 IU/ml 時(shí)的HBsAg整體清除似乎對L-HBsAg比其他HBsAg異構(gòu)體更有效。雖然這種對 L-HBsAg 清除的選擇性作用與在HBV感染的乙肝e抗原陽性接受核苷類藥物治療（NUC）中出現(xiàn)的 M-HBsAg和L-HBsAg的選擇性下降有關(guān)，但在 REP 301和REP 401研究中，并未包括乙肝e抗原陰性參與者中的M-HBsAg。在REP 301研究中，在沒有NUCs和pegIFN治療之前發(fā)生。

REP401研究中治療期間T-HBsAg、M-HBsAg 和 L-HBsAg 同工型的個(gè)體參與者動態(tài)

最近研究表明，使用NUCs和pegIFN可以使cccDNA失活/降解，這兩種方法都是本研究中評估的基于NAP療法的組成部分。這些作用可能有助于通過滅活/清除cccDNA來更有效地清除 L-HBsAg。在HBV/HDV共感染參與者中，L-HBsAg的清除更為有效，這可能反映了合并感染中cccDNA的水平較低，隨后隨著T-HBsAg和M-HBsAg的清除（伴隨著轉(zhuǎn)氨酶發(fā)作），提示整合HBVDNA的清除。

這些懸而未決的問題強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步研究的必要性，最好包括HBsAg定量異構(gòu)體分析。在經(jīng)歷強(qiáng)烈qHBsAg下降的參與者中，觀察到的選擇性S-HBsAg亞型反應(yīng)證實(shí)了NAP在接受NAP治療的人中抑制球形SVPs組裝和分泌的選擇性作用。在未來的NAP研究中，進(jìn)行額外的亞型分析將有助于更詳細(xì)地檢查NAP在人類中的抗病毒作用。

隨訪期間REP 401研究中 T-HBsAg、M-HBsAg和 L-HBsAg亞型的個(gè)體參與者動態(tài)

小番健康結(jié)語：因?yàn)闆]有詳述試驗(yàn)方法，直接將研究人員的核心觀點(diǎn)表述出來，接下來我們簡單歸納一下本研究人員是怎么思考并設(shè)計(jì)這些研究的，以及得到的結(jié)論。目前，已有幾種在研乙肝新藥屬于核酸聚合物（NAP），NAP可以阻斷乙肝病毒的亞病毒顆粒的組裝，有效防止乙肝表面抗原在循環(huán)中的補(bǔ)充。

qHBsAg 反彈 <10 IU/ml 參與者隨訪結(jié)束時(shí)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA活性的標(biāo)志物

以NAP為基礎(chǔ)的組合療法，應(yīng)用在HBV感染或HBV/HDV共同感染時(shí)，研究人員觀察到了組合療法伴隨著HBsAg清除和血清轉(zhuǎn)換，在共同感染中HBVRNA清除，以及持續(xù)的HBV功能性治愈（HBsAg < 0.05 IU/ml，HBV-DNA靶標(biāo)未檢測到，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正?；┖统掷m(xù)的HDVRNA清除！在REP 301/REP 301-LTF (HBV/HDV) 和 REP 401 (HBV) 研究中，分析了HBsAg亞型在HBsAg定量下降(qHBsAg)期間和后續(xù)無治療隨訪期間的變化。

使用Abbott Research Use Only方法，分析冷凍血清樣本中的HBsAg亞型（大 [L]、中 [M] 和總 [T]）。通過 T-HBsAg 與 M-HBsAg 的比率隨時(shí)間的變化推斷出小 HBsAg 相對于其他同種型隨時(shí)間的相對變化。所有參與者HBsAg亞型隨qHBsAg下降而下降。在任何功能性治愈的參與者中，均未檢測到HBsAg亞型。42 名參與者中有 39 名 HBsAg 從基線下降 > 2 log10 IU/ml 與選擇性清除 S-HBsAg 相關(guān)。

可見在基于NAP的組合療法期間 HBsAg (S-HBsAg) 的選擇性下降

HBsAg從基線下降 < 2 log10 IU/ml 的 10 名參與者中有 9 名沒有選擇性 S-HBsAg 下降。在隨訪期間，qHBsAg輕度反彈<10 IU/ml，主要表現(xiàn)為S-HBsAg和M-HBsAg，不伴有顯著的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA活性。

治療期間選擇性 S-HBsAg 清除與 qHBsAg 反應(yīng)之間的相關(guān)性

由Replicor公司與雅培診斷等科研人員聯(lián)合開展的這些研究結(jié)論是：我們觀察到 S-HBsAg 下降更快，這說明乙肝病毒的亞病毒顆粒已經(jīng)從循環(huán)中被選擇性清除，這和之前對核酸聚合物作用機(jī)制描述是一致的。在沒有HBVDNA的情況下，觀察到微量的乙肝表面抗原反彈，這可能反映出這些乙肝表面抗原來自整合的HBVDNA，而不是病毒感染的反彈導(dǎo)致的。

相信當(dāng)您能夠耐心地看到這里，已對本研究結(jié)果有一定理解，這些研究結(jié)論也和最近Replicor公司的Andrew Vaillant博士（NAP技術(shù)發(fā)現(xiàn)者）描述的，成功確認(rèn)NAPs對乙肝病毒的亞病毒顆粒（SVP）靶向作用結(jié)論一致。本研究使用到的NAP是在研乙肝新藥REP2139。

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