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在美國(guó)臨床階段生物制藥公司Silverback Therapeutics最新公告中介紹，將停止兩款抗腫瘤新藥的臨床開發(fā)工作（SBT6050與SBT6290），將資源集中在慢性乙肝創(chuàng)新藥SBT8230的后續(xù)開發(fā)。

Valerie Odegard 博士，圖片來(lái)源Silverback

乙肝在研新藥SBT8230，2023年上半年進(jìn)1期，今年末完成監(jiān)管提交

Odegard是Silverback的首席科學(xué)官，已獲得耶魯大學(xué)(Yale University)免疫生物學(xué)博士學(xué)位（高級(jí)制藥人員）。她在Silverback制藥公司負(fù)責(zé)研究和藥物開發(fā)工作已近20年。 最近，Odegard 博士在朱諾醫(yī)療（Juno Therapeutics）擔(dān)任研究副總裁，負(fù)責(zé)發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化研究，以推動(dòng)新型癌癥免疫療法進(jìn)入臨床開發(fā)。 在加入朱諾醫(yī)療之前，她曾在諾和諾德（Novo Nordisk）和 Trubion 擔(dān)任研究領(lǐng)導(dǎo)職務(wù)，負(fù)責(zé)監(jiān)督腫瘤和炎癥治療藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床前開發(fā)。

來(lái)自Silverback公司總裁兼首席科學(xué)官 Valerie Odegard 博士點(diǎn)評(píng)：通過(guò)臨床前物種評(píng)價(jià)和臨床中TLR8偶聯(lián)物的了解，為解釋SBT8230的臨床前特征提供了一個(gè)視角。SBT6050 和 SBT8230的臨床前數(shù)據(jù)比較表明，在臨床安全性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）特征方面，SBT8230可能與SBT6050（剛剛停止的一款抗腫瘤新藥）不同，因?yàn)镾BT8230具有高效的肝臟靶向優(yōu)勢(shì)，其在臨床前患者的血清暴露和預(yù)期的總體結(jié)合物處置存在顯著差異。我們將繼續(xù)推進(jìn)這款在研乙肝新藥SBT8230，并有望在2022年第四季度完成用于啟動(dòng)新藥1期人體臨床試驗(yàn)的監(jiān)管申請(qǐng)?zhí)峤还ぷ鳌?/p>

SBT8230是一款正處在臨床前階段的靶向肝臟特點(diǎn)的在研HBV TLR8激動(dòng)劑，由與TLR8接頭有效負(fù)載偶聯(lián)的 ASGR1 單克隆抗體組成，旨在通過(guò)將TLR8激活來(lái)靶向肝臟，進(jìn)而引發(fā)抗病毒免疫反應(yīng)。ASGR1 在肝臟中高度表達(dá)，并且在肝臟中的表達(dá)受到限制。

機(jī)理上，SBT8230導(dǎo)致的抗病毒免疫反應(yīng)，是通過(guò)激活骨髓細(xì)胞和隨后間接激活 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中，與SBT6050相比，SBT8230 表現(xiàn)出較低的血清暴露量，原因是它能夠有效地定位于肝臟。

通過(guò)肝定位的方式使用TLR8激動(dòng)劑后，可能導(dǎo)致持久反應(yīng)和可能的血清轉(zhuǎn)換，這是功能性治愈HBV的重要決定因素。在2021年AASLD肝臟科學(xué)會(huì)議上，Silverback公司已展示了臨床前研究數(shù)據(jù)，證明SBT8230可以有效遞送至肝臟，導(dǎo)致肝臟中的髓樣細(xì)胞活化，但不會(huì)在血液中激活。Silverback公司已于2022年第一季度，啟動(dòng)了SBT8230第一階段GLP毒理學(xué)研究。

Silverback新藥管道，抗腫瘤新藥SBT6050和SBT6290已撤下，僅有乙肝新藥SBT8230和一款臨床前未命名化合物

簡(jiǎn)單的講，Silverback公司把兩款抗腫瘤新藥SBT6050和SBT6290停止了，將推動(dòng)這兩款抗腫瘤新藥的資源用來(lái)推動(dòng)慢乙肝創(chuàng)新藥SBT8230的開發(fā)工作。我們簡(jiǎn)單介紹一下，為什么停止它們。

在SBT6050 1/1b期臨床試驗(yàn)中，共有58名受試者入組并接受抗腫瘤新藥SBT6050單藥治療，并與劑量水平從 0.15 mg/kg 到 1.2 mg/kg 不等的檢查點(diǎn)抑制劑組合使用，受試者都經(jīng)歷時(shí)間跨度從 2周至 41周。

結(jié)果表明，在血清和腫瘤內(nèi)暴露以及藥效學(xué)標(biāo)志物中觀察到劑量反應(yīng)，包括在治療后從受試者收集的活組織檢查中證明免疫激活證據(jù)。由于在有限時(shí)間采用這種單藥療法的抗腫瘤活性和細(xì)胞因子相關(guān)的不良事件，限制了與派姆單抗聯(lián)合使用的劑量，因此，進(jìn)一步開發(fā)SBT6050的工作被終止。

SBT6290由與Nectin4抗體偶聯(lián)的相同接頭有效載荷組成，預(yù)計(jì)將顯示出與SBT6050類似的臨床特征，因此，SBT6290的開發(fā)計(jì)劃也被終止。

Laura Shawver博士，圖片來(lái)源Silverback

Laura Shawver，已獲得愛荷華大學(xué)藥理學(xué)博士學(xué)位（高級(jí)制藥人員）。在癌癥和其他嚴(yán)重疾病的藥物開發(fā)方面擁有超過(guò)25年的經(jīng)驗(yàn)。在加入Silverback之前，Shawver博士是 Synthorx的總裁兼首席執(zhí)行官，該公司開發(fā)用于癌癥和自身免疫性疾病的工程細(xì)胞因子。

來(lái)自Silverback公司的Shawver 博士補(bǔ)充點(diǎn)評(píng)：在接下來(lái)的幾天和幾周內(nèi)，我們正在重組科研團(tuán)隊(duì)，將已終止的SBT6050和SBT6290抗腫瘤新藥項(xiàng)目上的資源，集中分配并圍繞我們慢乙肝創(chuàng)新藥SBT8230的后續(xù)開發(fā)工作。與如此有價(jià)值的團(tuán)隊(duì)成員分離將是很困難的，我要感謝他們每一個(gè)人對(duì)我們開發(fā)下一代組織靶向療法帶來(lái)的寶貴貢獻(xiàn)（指負(fù)責(zé)兩款抗腫瘤新藥的成員有人要離開，也可能是整個(gè)團(tuán)隊(duì)）。

小番健康結(jié)語(yǔ)：讀者最為關(guān)注的慢乙肝在研新藥SBT8230，它計(jì)劃將在2022年第四季度提交新藥臨床上申請(qǐng)，最快將在2023年上半年開始招募健康志愿者，以進(jìn)行1期單次遞增劑量研究。此外，Silverback公司停止了兩款抗腫瘤新藥的開發(fā)，并將資源集中用來(lái)推動(dòng)乙肝在研新藥SBT8230，重組員工后，Silverback公司將減員 27%。

有趣的是，在長(zhǎng)期和有毒化合物打交道的生物與化學(xué)制藥領(lǐng)域，女性科研人員數(shù)量相對(duì)男性少很多，而制藥公司Silverback的藥物發(fā)現(xiàn)和推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化的牽頭科研人員均為女性，可見女性在生物制藥界也能頂半邊天，候選藥物是這些制藥團(tuán)隊(duì)研發(fā)出來(lái)并為新藥臨床試驗(yàn)提供原料藥的。

標(biāo)簽： 年上半年