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引言：重要突破！歷經(jīng)數(shù)年，中國研究團隊發(fā)現(xiàn)二甲雙胍分子靶點——PEN2。

二甲雙胍作為2型糖尿病一線用藥，自1957年上市進入臨床已60余年。除了有效降糖和安全，這一冠有“神藥”之稱的降糖藥，被發(fā)現(xiàn)還具有抗腫瘤、延緩衰老、緩解神經(jīng)退行性疾病癥狀等多種益處。但是，我們從未真正知道二甲雙胍的神奇功效從何而來。

不知“從何而來”，何談“舉一反三”？

盡管二甲雙胍有著諸多耀眼的作用，但對于其機制的探索長時間止步于AMPK的激活，深入的分子靶點長期未被攻破，極大地限制了我們對二甲雙胍的理解和應(yīng)用：我們不知道二甲雙胍的這些神奇作用“從何而來”、“由哪些分子所介導(dǎo)”，自然也就無法“舉一反三”，設(shè)計相應(yīng)策略來更好地行使這些功能。數(shù)年前，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩院士團隊發(fā)現(xiàn)“二甲雙胍可能通過機體感應(yīng)饑餓和葡萄糖水平下降時所用的一條名為‘溶酶體途徑’的通路激活A(yù)MPK“，為深入研究指明了一個大致的方向。在此基礎(chǔ)上又經(jīng)過多年探索，在與廈門大學(xué)鄧賢明教授團隊共同合作下，最終找到了二甲雙胍的分子靶點——PEN2（γ-secretase的亞基），并探明其導(dǎo)向溶酶體途徑，激活A(yù)MPK的具體方式。研究報告以Low-dose metformin targets the lysosome-AMPK pathway through PEN2為題發(fā)表于Nature期刊。

"釣魚”法破譯二甲雙胍“健康密碼"

來源：攝圖網(wǎng)研究團隊突破多項化學(xué)合成難題，合成了二甲雙胍的化學(xué)探針。探針的工作原理類似于“釣魚”，前端的“魚鉤”是二甲雙胍分子，“釣竿”是生物素標(biāo)簽：當(dāng)二甲雙胍分子碰到了它所結(jié)合的蛋白（靶點），研究者可以通過后端標(biāo)簽，把二甲雙胍連同靶點“釣”上來，通過質(zhì)譜等分析手段，搞清與二甲雙胍結(jié)合的靶點是什么。通過這種方法，研究者從細(xì)胞中“釣”出了2000余種可能和二甲雙胍結(jié)合的蛋白。經(jīng)過層層篩選與驗證，最終找到了一個名為PEN2的蛋白，其能夠介導(dǎo)二甲雙胍對AMPK的激活。后續(xù)研究證實，PEN2為二甲雙胍啟動溶酶體途徑激活A(yù)MPK的前提，PEN2即為二甲雙胍的作用靶點。

圖1 二甲雙胍激活A(yù)MPK的機制

圖2 PEN2與二甲雙胍結(jié)合，是低劑量二甲雙胍誘導(dǎo)AMPK激活所必需

調(diào)節(jié)血糖、延長壽命……勾畫出二甲雙胍“神奇功能”路徑圖

當(dāng)研究者敲除PEN2后，二甲雙胍便不能激活A(yù)MPK，其降低脂肪肝、緩解高血糖、延長壽命等諸多作用隨之消失。深入分析發(fā)現(xiàn)，PEN2-ATP6AP1軸為二甲雙胍介導(dǎo)的葡萄糖調(diào)節(jié)和肝臟脂肪減少必需途徑，而PEN2-ATP6AP1軸為二甲雙胍介導(dǎo)的線蟲壽命延長必需途徑。

圖3 PEN2-ATP6AP1軸為二甲雙胍介導(dǎo)的葡萄糖吸收和肝臟脂肪減少必需途徑

圖4 PEN2-ATP6AP1軸為二甲雙胍介導(dǎo)的線蟲壽命延長必需途徑研究團隊這一發(fā)現(xiàn)加深了人們對二甲雙胍"健康密碼"的理解：首次從分子角度勾畫出了二甲雙胍行使功能的路徑圖，揭示了二甲雙胍作發(fā)揮葡萄糖調(diào)節(jié)、延長線蟲壽命等功效的原因。

從零到一——未來，無限可能

因被發(fā)現(xiàn)還具有抗腫瘤、延緩衰老、緩解神經(jīng)退行性疾病癥狀等多種益處，二甲雙胍被冠以“神藥”之稱。而對于機制深入探索的意義，在于我們今后可“舉一反三”，設(shè)計相應(yīng)策略來更好地行使這些功能。除此之外，這項研究還為二甲雙胍替代藥品的篩選提供了潛在的靶點——目前二甲雙胍只能作用于肝臟、腸道等少數(shù)幾個組織，人們希望今后它的替代藥品能作用于更多組織，從而在治療糖尿病和其他代謝性疾病方面產(chǎn)生更好的療效?？傊?，這項研究為我們帶來了對于未來的無限遐想。參考資料：[1] Ma,T.,Tian,X.,Zhang,B. et al. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04431-8[2] 廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院. 突破！林圣彩與鄧賢明團隊合作破解二甲雙胍靶點[EB/OL]. [2022-02-24]. https://life.xmu.edu.cn/info/1045/5230.htm.

標(biāo)簽： 二甲雙胍